Palazzo Pitti ligger sør for elven Arno og ble påbegynt i 1457 for bankieren Luca Pitti og var enormt ambisiøst i størrelse. Han bygde kanskje dette for å imponere og overgå Medici. Blant annet ble vinduene laget større enn vinduene i Palazzo Medici-Ricardi. Andre hevder at Pitti var en god venn av Medici og ikke var ute etter å overgå Medici-familien. Men tilslutt gikk Pitti-familien konkurs grunnet de enorme byggekostnadene og rundt 1540 kjøpte Mediciene palasset og til alt overmål utvidet de det store palasset. Vasari ble engasjert til å utvide og størrelsen ble nesten doblet. Fra da av var det Medicienes hovedbase. De anla også den enorme haven eller parken bak.
Inne i dette palasset er det flere museer. I museet «Galleria Palatina» inne i palasset finnes den største samlingen av malerier av Raphael. Galleria Palatina er slik Medici-familien ønsket det – maleriene er plassert uavhengig av kronlogi og annet i motsetning av hvordan det er i Ufizzi. Maleriene ble plassert de ønsket å se kunsten. Utenom Raphael finnes det malerier i dette galleriet av Botticelli, Caravaggio, Fra Filippo Lippi, Rubens og flere. Når vi vet at Medicis Ufizzi-galleri er hovedgalleriet og fullt av svært verdifulle malerier så sier museene i Pitti noe om arven som Medici etterlot seg til byen Firenze.
Palozzo Pitti ble brukt av Napoleon i sin tid og var også kongepalass for Italia en stund. Bak palasset ligger Bobolihaven som Medici anla og den ble et forbilde i Europa for hageanlegg i ettertid.
