Bygd mellom 1444 og 1484 av Michelozzo de Bartolomeo for Cosimo de’ Medici. Michelozzo var inspirert både av romersk klassisme og Brunelleschie sine prinsipper. Opprinnelig laget Brunelleschi en modell av nytt palass for Medici, men det var for voldsomt. Da han fikk nei til sitt forslag så knuste han modellen i raseri. Det er antydet at Medici planla dette for å fremstå som moderat og nøysom, men det er ingenting i palasset som ble bygd som viser moderasjon selv om det kan virke litt nøytralt utvendig. Det sies at det var bare få utvalgte som fikk se all rikdommen innvendig. Murarbeidet utvendig er typisk florentinsk og ligner visstnok ikke annet i andre deler av Italia.
Michelozzo ble forresten en favoritt til Cosimo. Michelozzo var også utdannet under Brunelleschi. Dette palasset var vel et av de første renessansepalassene og dette ble en modell for de som kom senere.
Det viktigste rommet i palasset er «Magi Chapel» som har berømte fresker av Benozzo Gozzoli som ble ferdig rundt 1459.
En kuriositet er at i 1938 hadde Hitler og Mussolini middag i dette palasset.
